Buku Saku Farmakoterapi/Penyakit Perlemakan Hati Non-alkoholik (NAFLD dan NASH)

Penyakit perlemakan hati non-alkoholik (PPHNA) kini mulai mendapat banyak perhatian sebagai suatu kesatuan klinis. Penyakit perlemakan hati non-alkoholik atau nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) adalah kelainan yang ditandai dengan akumulasi lemak berlebih pada sel-sel hepar/hepatosit.

Ada dua bentuk NAFLD yaitu:

perlemakan hati sederhana atau simple steatosis atau fatty liver nonalcoholic, NAFL)
steatohepatitis nonalkoholik (NASH) yaitu selain perlemakan hati juga ditemukan tambahan inflamasi/radang portal dan lobular dan cedera hepatosit.

Resistensi insulin ditengarai sebagai faktor penting yang mendasari NAFLD. Seiring dengan meningkatnya prevalensi dan insidens obesitas dan sindrom metabolik, prevalensi dan insidensi NAFLD pun semakin meningkat. Hal ini menjadikan NAFLD sebagai penyebab tertinggi penyakit hati kronis di negara-negara maju maupun berkembang. Perlemakan hati ini sering berpotensi menjadi penyebab kerusakan hati dan sirosis.

Individu yang paling terpengaruh:

Laki-laki lebih mudah terkena dibanding wanita
pasien kelebihan berat badan atau obesitas
prevalensi dan tingkat keparahan NAFLD dan NASH meningkat seiring bertambahnya usia
lebih sering terjadi pada pasien Hispanik daripada pasien kulit putih non-Hispanik.

Patofisiologi

Resistensi insulin adalah faktor yang mendasari NAFLD.

Marceau dkk menunjukkan bahwa semakin banyak komponen sindrom metabolik pada seorang pasien, semakin tinggi pula risiko steatosis pada pasien tersebut.
Hanley dkk menemukan bahwa kadar ALT dan aspartat aminotransferase (AST) berkorelasi erat dengan insidensi diabetes melitus tipe 2.

Meskipun demikian, resistensi insulin bukanlah satu-satunya faktor penting pada NAFLD.

Diet tinggi karbohidrat mencetuskan sintesis de-novo asam lemak bebas di hati, stres oksidatif, fungsi mitokondria yang cacat dan sitokin-sitokin proinflamasi seperti adipokin yang dihasilkan oleh jaringan adiposa viseral.

Sitokin pro inflamasi lainnya yang terlibat yaitu IL-6, TNF-α, leptin, resistin dan juga adiponektin. Adiponektin adalah polipeptida yang bekerja sebagai antidiabetik dan antiaterogenik yang berkorelasi kuat dengan sensitivitas insulin sistemik. Penurunan kadar adiponektin dalam plasma berkaitan dengan peningkatan BMI, penurunan sensitivitas insulin, profil lemak dalam plasma yang aterogenik, peningkatan kadar penanda inflamasi dan peningkatan risiko untuk penyakit kardiovaskuler. Oleh karena itu kadar adiponektin dapat digunakan sebagai suatu indikator untuk sindroma metabolik.

Timbunan lemak di sitoplasma menjadikan hepatosit lebih rentan terhadap agresi-agresi eksternal, yang kemudian mencetuskan apoptosis.

Peran flora usus juga diusulkan dalam patogenesis steatohepatitis. Pertumbuhan bakteri usus yang berlebihan dapat memperberat stres oksidatif pada hepar, karena proses fermentasi yang dilakukan bakteri menghasilkan banyak etanol. Selain itu, lipopolisakarida yang dihasilkan bakteri merangsang pembentukan sitokin proinflamasi.

Spektra histologis pada NAFLD

Pada awal penyakit ini didapatkan steatosis makrovesikular dengan pendorongan nukleus ke pinggir sel hepatosit.

Steatosis atau perlemakan hati ini terjadi akibat akumulasi trigliserida di hepar. Trigliserida tersebut dibentuk oleh asam lemak bebas dari makanan maupun lipolisis perifer, dan juga secara de novo. Adanya resistensi insulin meningkatkan lipolisis, sehingga lebih banyak asam lemak bebas yang ditranspor ke hepar.

Bila terjadi kerusakan sel-sel hati, terjadilah peradangan (steatohepatitis) yang diperantarai berbagai sitokin. Stres oksidatif dipercayai sebagai pencetus steatohepatitis.

Secara histologis terlihat pembengkakan hepatosit (ballooning), sebukan sel neutrofil dan limfosit, dan kadang-kadang tampak badan inklusi dalam sitoplasma, yaitu badan Mallory.

Selanjutnya, steatohepatitis dapat diikuti dengan fibrosis perisinusoidal, yang kemudian dapat meluas dan menjadi sirosis. Perubahan histologis yang serupa didapatkan pada perlemakan hati alkoholik. Bila NAFLD berlanjut ke sirosis, maka steatosis berkurang, bahkan menghilang, sehingga pada biopsi hati yang mengalami sirosis ini tidak tampak lagi perlemakan hati. Sebagian besar sirosis kriptogenik diduga berasal dari PHNA ini. Beberapa penelitian akhir-akhir ini mengindikasikan bahwa NAFLD dan resistensi insulin dapat meningkatkan risiko karsinoma hepatoselular.

Diagnosis

Biopsi hati

Biopsi hati adalah pemeriksaan hati menggunakan jarum khusus sangat kecil hingga menembus ke hati. Biopsi hati dapat digunakan untuk menegakkan diagnosis pasti dari NASH dan menentukan stadium fibrosis dari hati, juga memberikan informasi mengenai prognosis.

Namun, metode ini tidak mudah dilakukan, mengandung risiko tinggi, dan biopsi kurang dapat diandalkan karena pengambilan sampel jaringan yang tidak tepat dan teknis lainnya. Namun biopsi tetap menjadi satu-satunya alat untuk membedakan tiap-tiap spektrum histologis PHNA.

Berikut kelemahan biopsi hati:

belum adanya kesepakatan mengenai kriteria minimal untuk diagnosis histologik dari NAFLD. Akhir-akhir ini The National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease (NIDDK), NASH Clinical Research Network mengembangkan pendekatan standar untuk penilaian histologik NASH, dengan menggunakan sistem skor NAFLD yang didasarkan atas 3 gambaran patologik : steatosis, inflamasi lobuler dan degenerasi gelembung (degeneration ballooning). Skor terentang dari 0–8 di mana skor 5 ekivalen dengan NASH, skor 3 atau 4 merupakan batas NASH dan skor 2 atau kurang setara dengan non-NASH NAFLD.
potensi kesalahan sampling. Hal ini dapat menyebabkan interpretasi bervariasi dari ahli patologi.
tindakan biopsi mahal dan invasif dengan mortalitas 0,01%, dan komplikasi 0,3%.
kebanyakan pasien NAFLD adalah asimtomatik dan enggan untuk dilakukan biopsi.

Oleh karena itu keputusan untuk melakukan biopsi harus dilakukan secara individual setelah penyakit lain disingkirkan.

Metode non-invasif untuk diagnosis NAFLD:

USG

USG berguna untuk penilaian kualitatif, mempunyai sensitivitas dan spesifisitas masing-masing sebesar 82-94% dan 82%. Gambaran tekstur hepar yang terang (bright liver) dan deep attenuation pada USG menunjukkan perlemakan hati.

Metode USG ini memiliki keterbatasan yaitu:

visualisasi hati menjadi tidak baik pada pasien-pasien dengan obesitas
tidak cukup sensitif untuk mendeteksi steatosis ringan misalnya yang mengenai <33% dari hepatosis
tidak mampu untuk membedakan subtipe dari NAFLD
dapat ditemukan hepatomegali
visualisasi yang berkurang dari vena-vena porta dan vena-vena hepatika
kadang-kadang sulit membedakan steatosis dan fibrosis.

Computed tomography (CT)

CT berguna untuk mendeteksi steatosis. Densitas hati berkurang dengan bertambah beratnya steatosis. CT juga dapat mendeteksi splenomegali dengan adanya hipertensi portal yang mencurigakan adanya fibrosis yang lanjut pada NAFLD.

Magnetic resonance imaging (MRI)

Fast gradient echo sequence MRI merupakan penilaian steatosis hati yang akurat dan cepat.

Transient elastography

Metode ini mengukur kekakuan hati tanpa menimbulkan rasa nyeri, reproducible dan dapat memperkirakan fibrosis pada pasien dengan infeksi HCV. Namun pada populasi NAFLD yang disertai obesitas, cara ini sukar digunakan dan kurang akurat.

Berbagai biomarker serum telah dikombinasikan dengan parameter klinik untuk mengembangkan model-model fibrosis pada NASH yang prediktif, di antaranya:

Biomarker patogenik dari fibrosis hati (termasuk thioredoksin, faktor nekrosis tumor, leptin dan adiponektin)
peningkatan ALT/AST, namun ini tidaklah spesifik.

Diagnosis Pembanding

Untuk menyingkirkan penyakit-penyakit lain yang juga meninggikan nilai ALT/AST maka:

melakukan anamnesis yang teliti mengenai konsumsi alkohol. Konsumsi alkohol yang lebih dari 20 g/hari (untuk perempuan) atau 30g/hari (untuk laki-laki) mengarahkan diagnosis ke perlemakan hati alkoholik (PHA).
penyakit hepatitis virus, hepatitis imbas obat dan hepatitis autoimun, kadang juga menimbulkan steatosis. Hepatitis A akut umumnya ditandai dengan ikterus/peningkatan bilirubin, bilirubinuria dan demam. Bila gejala-gejala tersebut tidak ada, peningkatan ALT/AST yang lebih tinggi daripada PHA (lebih dari 5 kali batas atas normal) dan petanda virus yang positif dapat menjadi petunjuk adanya hepatitis virus akut.

Referensi

Brunt EM, Wong VW, Nobili V, Day CP, Sookoian S, Maher JJ, dkk, 2015, Nonalcoholic fatty liver disease. Nat Rev Dis Primers. 1:15080.

Nurman A, Huang MA, 2007, Perlemakan hati non alkoholik, Universa Medicina. 26(4): 205-15.

Marceau P, Biron F, Hould FS, Mrceau S, Simard S, Thung SN, dkk, 1999, Liver pathology and the metabolic syndrome X in severe obesity. J Clin Endocrinol Metab. 84: 1513-7.

Hanley AJ, Williams K, Festa A, Wagenknecht LE, D’Agostino RB Jr, Kempf J. 2004. Elevations in markers of liver injury and risk of type 2 diabetes: the insulin resistance atherosclerosis study. Diabetes. 53: 2623-32.