Farmakologi/Aminoglikosida

Golongan antibiotik aminoglikosida terdiri dari banyak agen yang berbeda. Gentamisin, tobramisin, amikasin, streptomisn, neomisin, dan paromomycin disetujui oleh Badan POM dan tersedia untuk penggunaan klinis di Indonesia.

Dari jumlah tersebut, gentamisin, tobramisin, dan amikasin adalah yang paling sering ditentukan untuk pemberian sistemik. Plazomicin adalah aminoglikosida yang saat ini sedang dikembangkan di Amerika Serikat untuk pengobatan organisme multidrug-resistance.

Aplikasi klinis yang paling umum dari aminoglikosida (baik sendiri atau sebagai bagian dari terapi kombinasi) adalah dalam pengobatan infeksi serius yang disebabkan oleh bakteri gram negatif gram negatif [Kumana 1994, Gilbert 2005].

Meskipun kurang umum, aminoglikosida (dikombinasikan dengan agen lain) juga telah digunakan untuk pengobatan infeksi gram positif tertentu. Selain itu, aminoglikosida tertentu telah menunjukkan aktivitas yang secara klinis relevan terhadap protozoa (paromomisin), Neisseria gonorrhoeae (spectinomycin, tidak tersedia di Indonesia), dan infeksi mikobakteri (tobramisin, streptomisin, dan [paling sering] amikasin).

Topik ini akan mengulas isu-isu dasar terkait penggunaan klinis aminoglikosida sistemik, termasuk penggolongan, mekanisme aksi, spektrum aktivitas, dan efek samping.

Penggolongan

Aminoglikosida dihasilkan oleh jenis-jenis fungi Streptomyces dan Micromonospora. Semua senyawa dan turunan semi-sintesisnya mengandung dua atau tiga gula-amino di dalam molekulnya yang saling terikat secara glukosidis. Dengan adanya gugusan amino, zat-zat ini bersifat basa lemah dan garam sulfatnya yang digunakan dalam terapi mudah larut dalam air.

Aminoglikosida dapat dibagi atas dasar rumus kimianya:

• streptomisin yang mengandung satu molekul gula amino dalam molekulnya.
• kanamisin dengan turunannya amikasin, dibekasin, gentamisin dan turunannya netilmisin dan tobramisin, yang semuanya memiliki dua molekul gula yang dihubungkan dengan sikloheksan.
• neomisin, framisetin dan paromomisin dengan tiga gula-amino.

Mekanisme Aksi

Aminoglikosida terutama beraksi dengan mengikat ke situs aminoasil 16S ribosom RNA dalam subunit ribosom 30S, yang menyebabkan salah pembacaan kode genetik dan penghambatan proses translasi [Fourmy 1996, Mingeot-Leclercq 1999]. Langkah awal yang diperlukan untuk sintesis peptida, seperti pengikatan mRNA dan asosiasi subunit ribosom 50S, tidak terganggu, namun pemanjangan gagal terjadi karena terganggunya mekanisme untuk memastikan keakuratan translasi [Mingeot-Leclercq 1999]. Aktivitas antimikroba selanjutnya biasanya bersifat bakterisidal terhadap basil bakteri gram negatif yang rentan.

Pada tahap awal, aminoglikosida menembus organisme dengan mengganggu jembatan magnesium dan kalsium antara bagian lipopolisakarida. Obat diangkut melintasi membran sitoplasma dengan cara yang bergantung pada energi. Langkah ini dapat dihambat secara in vitro dengan kation divalen, peningkatan osmolalitas, pH asam, dan lingkungan anaerobik [Mingeot-Leclercq 1999].

Aktivitas mikrobiologis aminoglikosida bergantung pada pH. Akibatnya, efek antimikroba dapat dikurangi pada pH rendah yang ditemukan pada sekresi paru-paru dan bronkial. Dalam studi in vitro, misalnya, konsentrasi hambat minimum (MIC) aminoglikosida meningkat hampir lima kali lipat pada pH <6,5 [5]. Aktivitas juga dapat dikurangi dengan adanya biofilm, seperti yang terlihat pada strain penghasil mualoid Pseudomonas aeruginosa yang umumnya diisolasi pada pasien cystic fibrosis.

oh cya gitu ya

Spektrum Aktivitas

Secara umum, aminoglikosida aktif di spektrum yang luas dari organisme Gram negatif dan Gram positif seobjektif serta mikobakteri. Dari catatan, bakteri anaerob secara intrinsik resisten terhadap aminoglikosida.

Organisme Gram negatif

Aminoglikosida menunjukkan aktivitas in vitro yang manjur terhadap berbagai patogen gram-negatif aerobik, termasuk Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp, Acinetobacter spp, dan Haemophilus influenzae. Namun, aktivitas in vitro terhadap Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, dan bakteri anaerob biasanya buruk atau tidak ada.

Perbedaan mungkin ada di antara potensi in vitro dari berbagai aminoglikosida. Sebagai contoh, gentamisin biasanya menunjukkan aktivitas in vitro yang superior terhadap tobramycin terhadap Serratia spp, sedangkan tobramycin biasanya lebih manjur daripada gentamicin melawan P. aeruginosa [Moellering 1983]. Di antara Enterobacteriaceae, amikasin umumnya menunjukkan aktivitas yang paling manjur secara in vitro, diikuti oleh gentamicin [Turner 2008]. Besarnya perbedaan ini dapat bervariasi antara strain yang berbeda di berbagai institusi.

Organisme Gram positif

Aminoglikosida juga menunjukkan aktivitas in vitro melawan organisme gram positif, seperti Staphylococcus aureus. Namun, sebagian besar pihak berwenang percaya bahwa obat ini bukanlah terapi yang memadai sebagai monoterapi untuk infeksi serius yang disebabkan oleh S. aureus. Aktivitas aminoglikosida terhadap pneumokokus pada umumnya dianggap tidak mencukupi untuk penerapan klinis terhadap organisme ini. Aminoglikosida tidak aktif sendiri terhadap streptokokus dan enterococci, walaupun mungkin memiliki efek aditif atau sinergis terhadap patogen ini bila dikombinasikan dengan agen lain dan jika tidak ada resistensi tingkat tinggi.

Mikobakteria

Streptomisin, tobramisin, dan amikasin menunjukkan aktivitas yang menguntungkan secara in vitro terhadap mycobacteria [Griffith 2007, Nahid 2016]. Secara khusus, streptomisin sangat aktif melawan Mycobacterium tuberculosis, dan amikasin umumnya merupakan aminoglikosida paling aktif melawan Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium abscessus, dan Mycobacterium chelonae.

Resistensi

Dibandingkan dengan kelas antibiotik lainnya, aminoglikosida telah menunjukkan stabilitas relatif terhadap perkembangan resistensi. Namun, mekanisme resistensi dan aminoglikosida intrinsik dan yang didapat telah dijelaskan. Resistensi aminoglikosida di antara organisme gram negatif dapat terjadi melalui perolehan atau upregulasi gen yang mengkodekan enzim yang tidak aktif atau sistem eflux.

Organisme yang resisten terhadap antimikroba lain (seperti yang memproduksi Klebsiella pneumoniae carbapenemase dan beta-laktamase spektrum yang diperluas seringkali resisten terhadap aminoglikosida karena adanya enzim pengubah aminoglikosida [Haidar 2016]. Munculnya resistensi pada bakteri gram negatif selama pengobatan dengan aminoglikosida terjadi. jarang Enterococci memiliki resistensi intrinsik terhadap kadar aminoglikosida rendah dan sedang dan dapat memperoleh ketahanan terhadap tingkat tinggi.

Sementara resistensi silang antara zat aminoglikosida spesifik terjadi, tidak lengkap. Oleh karena itu, masing-masing agen harus diuji untuk kerentanan in vitro terhadap patogen terisolasi bila memungkinkan.

Organisme Gram negatif

Resistensi organisme gram negatif terhadap aminoglikosida terjadi oleh dua mekanisme utama [Mingeot-Leclercq 1999]:

● Produksi bakteri enzim yang tidak aktif – Mekanisme yang paling umum adalah inaktivasi obat oleh fosforilasi (dimediasi oleh aminoglikosida kinase), adenilasi, atau asetilasi (dimediasi dengan pemindahan) [Mingeot-Leclercq 1999,11-13].

Mekanisme lain dari inaktivasi adalah metilasi RNA ribosom 16S. Efek ini dimediasi oleh enzim yang dikodekan oleh gen rmtA dan telah dikaitkan dengan resistansi tingkat tinggi terhadap semua aminoglikosida parenteral dalam penggunaan saat ini [14,15]. Mengikat ke situs aminoasil pada RNA ribosom 16S adalah mekanisme dimana aminoglikosida biasanya mengganggu sintesis protein [3, Mingeot-Leclercq 1999].

Enzim yang dapat diaktivasi dapat dikodekan oleh plasmid atau dikaitkan dengan elemen transposabel [Mingeot-Leclercq 1999,14]. Pertukaran plasmid dan penyebaran transposon memudahkan perolehan resistansi obat.

● Permeabilitas yang menurun dan akumulasi intraselular obat yang berkurang – Resistensi aminoglikosida yang terlepas dari enzim yang tidak aktif telah diketahui selama beberapa waktu di P. aeruginosa [16]. Resistensi ini ditandai dengan ketahanan terhadap semua aminoglikosida dan mungkin disebabkan oleh sistem eflux atau penurunan permeabilitas obat yang menyebabkan penurunan kadar akumulasi aminoglikosida [17].

Tidak seperti kebanyakan kelas antimikroba lainnya, munculnya resistensi aminoglikosida selama pengobatan jarang ditemukan selama penanganan infeksi gram negatif. Selain itu, agen aminoglikosida tertentu dapat mempertahankan aktivitas meskipun ada resistensi terhadap obat lain di kelas, tergantung pada mekanisme resistensi. Sebagai contoh, amikasin telah efektif di beberapa institusi terhadap organisme terpilih dengan tingkat resistensi mikroba in vitro yang tinggi terhadap gentamisin dan tobramisin. Tingkat kepekaan gentamisin dan tobramisin juga telah diamati membaik setelah amikasin diperkenalkan [18,19].

Enterococci

Enterococci secara intrinsik resisten terhadap kadar aminoglikosida rendah sampai sedang. Konsentrasi hambat minimum (MICs) gentamisin biasanya 8 – 64 mcg/mL dan streptomisin adalah 64 – 512 mcg/mL. Namun, potensi adanya sinergi ada saat enterococci dengan resistansi tingkat rendah terhadap aminoglikosida terpapar pada kombinasi aminoglikosida dengan zat aktif dinding sel, seperti penisilin atau vankomisin.

Ada peningkatan laporan tentang resistensi enterococcal tingkat tinggi terhadap aminoglikosida (MIC> 2.000 mcg/mL). Pentingnya resistensi tingkat tinggi tersebut adalah menghilangkan sinergi yang diharapkan antara aminoglikosida dan zat aktif dinding sel. Mutasi genetik yang berbeda bertanggung jawab atas resistensi tingkat tinggi terhadap aminoglikosida yang berbeda.

Karakteristik alami dari Enterococcus faecium adalah tingkat resistensi sedang terhadap tobramycin (MIC 64 – 1000 mcg/mL) dan ketahanan terhadap sinergisme. Hal ini disebabkan adanya enzim modifikasi aminoglikosida yang memodifikasi tobramisin namun tidak gentamisin [20]. Enzim ini juga menghilangkan sinergi antara agen aktif dinding sel dan tobramisin, kanamisin, dan netilmisin.

Penggunaan Klinis

Meskipun spektrum aktivitas aminoglikosida relatif luas, penggunaan klinis umumnya terbatas karena tersedia obat lain yang kurang toksik dengan keefektifan yang sebanding dan tanpa memerlukan pemantauan konsentrasi obat dalam serum.

Aminoglikosida tetap penting sebagai agen lini kedua dalam pengobatan infeksi serius karena bakteri gram negatif aerob dan organisme gram positif tertentu dan sebagai bagian dari rejimen multi-obat untuk infeksi mikobakteri tertentu. Ada contoh langka (terutama di luar saluran kemih) dimana monoterapi dengan aminoglikosida adalah pengobatan yang memadai.

Kombinasi terapi antibakteri

Penggunaan klinis aminoglikosida yang paling sering (paling sering dikombinasikan dengan agen antibakteri lainnya) adalah terapi empiris untuk infeksi serius, seperti septikemia, infeksi saluran pernapasan nosokomial, infeksi saluran kemih yang rumit, infeksi intra-abdomen yang rumit, dan osteomielitis disebabkan oleh basil aerob gram gram negatif.

Begitu organisme telah diidentifikasi dan kerentanannya dipastikan menjadi zat pengganti, aminoglikosida biasanya dihentikan dengan bantuan antibiotik yang kurang toksik untuk menyelesaikan pengobatan. Terapi kombinasi melawan organisme gram negatif dibahas secara rinci di artikel lain.

Terapi kombinasi dengan gentamisin sering digunakan untuk pengobatan infeksi enterococcal invasif yang tidak menunjukkan resistensi aminoglikosida tingkat tinggi (seperti endokarditis) dan kadang-kadang untuk infeksi serius karena streptokokus tertentu. Namun, bahkan dalam beberapa kasus ini (seperti pada endocarditis enterococcal), toksisitas aminoglikosida berkepanjangan telah menyebabkan penggunaan rejimen kombinasi lainnya.

Aminoglikosida juga digunakan untuk pengobatan kombinasi definitif infeksi berat karena organisme seperti Brucella spp dan Listeria monocytogenes.

Sebelumnya, terapi kombinasi dengan aminoglikosida dosis rendah telah digunakan untuk infeksi S. aureus invasif yang parah (seperti bakteremia atau endokarditis yang rumit), namun saat ini sudah jarang digunakan.

Penggunaan aminoglikosida profilaksis (dikombinasikan dengan klindamisin atau vankomisin) biasanya dibatasi untuk memilih prosedur pembedahan yang melibatkan saluran genital gastrointestinal, saluran kemih, atau saluran kemaluan wanita pada pasien dengan alergi beta-laktam [21].

Terapi antimikobakteri

Aminoglikosida berguna untuk pengobatan TB yang resistan terhadap obat dan infeksi mikobakteri nontuberculous tertentu (dikombinasikan dengan agen antimikobakteri lainnya).

Monoterapi

Ada beberapa indikasi untuk monoterapi dengan aminoglikosida sistemik:

● Tularemia – Streptomisin dan gentamisin adalah agen lini pertama, walaupun pilihan lainnya dapat digunakan dalam kasus yang kurang parah.

● Wabah – Streptomisin dan gentamisin adalah agen lini pertama, walaupun pilihan lain dapat digunakan pada pasien yang tidak dapat mentolerir aminoglikosida.

● Infeksi saluran kemih karena organisme gram negatif yang multidrug – Aminoglikosida mencapai konsentrasi tinggi dalam saluran kemih, dan dalam beberapa kasus (terutama dengan amikasin), mempertahankan aktivitas melawan organisme gram negatif yang tahan terhadap banyak antibiotik golongan lainnya. Namun, kerentanan harus dikonfirmasi, karena resistensi aminoglikosida meningkat pada patogen yang sering dikaitkan dengan infeksi saluran kemih, terutama Escherichia coli dan Klebsiella spp [22].

● N. gonorrhoeae – Spectinomycin adalah terapi alternatif untuk infeksi gonococcal non-faring pada pasien yang memiliki alergi penisilin parah. Namun, itu tidak tersedia di Indonesia.

Karena aktivitas dan/atau penetrasi yang buruk ke paru-paru, abses, dan sistem saraf pusat, aminoglikosida intravena tidak boleh diandalkan sebagai monoterapi pada infeksi yang melibatkan situs-situs ini.

Formulasi aminoglikosida lainnya

Paromomisin adalah aminoglikosida oral yang kurang diserap yang terutama digunakan sebagai pengobatan untuk infeksi amebik intrakestinal.

Aminoglikosida juga tersedia dalam formulasi semen topikal, inhalasi, intraventrikular, intraperitoneal, dan impregnasi untuk indikasi spesifik.

Farmakodinamika dan Farmakokinetika

Sifat farmakodinamik dan farmakokinetik aminoglikosida tertentu penting untuk penerapan klinisnya. Efek paska antibiotik (PAE) dan konsentrasi yang bergantung pada konsentrasi dari aminoglikosida memungkinkan keampuhan saat diberikan pada interval diperpanjang untuk infeksi tertentu, dan efek sinergis dengan agen aktif dinding sel telah menyebabkan penggunaan aminoglikosida yang sering dikombinasikan dengan agen ini. untuk infeksi serius Keterbatasan dalam distribusi aminoglikosida membatasi penggunaannya pada infeksi di tempat anatomis tertentu, karena penetrasi yang buruk dicapai di CSF, sistem empedu, dan sekresi bronkial.

Efek paska antibiotik

Efek paska antibiotik (PAE) mengacu pada penekanan terus-menerus terhadap pertumbuhan bakteri yang terjadi setelah obat tersebut dikeluarkan secara in vitro atau dibersihkan dengan metabolisme obat dan ekskresi in vivo. Awalnya dijelaskan untuk basil gram negatif, aminoglikosida juga menunjukkan PAE melawan S. aureus namun tidak melawan cocci gram positif lainnya. Durasi PAE (kira-kira 3 jam [kisaran 1 sampai 7 jam)] bergantung pada metode evaluasi dan organisme yang dipelajari [23]. Secara umum, PAE lebih lama untuk organisme gram negatif daripada organisme gram positif. Durasi PAE berkurang tanpa adanya leukosit polimorfonuklear (PMNs) [24].

Pembunuhan tergantung konsentrasi

Pembunuhan tergantung konsentrasi mengacu pada kemampuan konsentrasi aminoglikosida yang lebih tinggi (relatif terhadap MIC organisme) untuk menginduksi lebih cepat, dan lengkap, membunuh patogen [25]. Aminoglikosida menunjukkan aktivitas mikrobiologi yang bergantung pada konsentrasi baik dalam model in vivo dan in vitro. Mencapai konsentrasi aminoglikosida puncak yang optimal dengan rejimen dosis standar bisa menjadi sulit, karena upaya harus dilakukan untuk menghindari peningkatan konsentrasi palmit yang meningkat (yang dapat mempengaruhi nefrotoksisitas). Sehubungan dengan metode dosis tradisional, pendekatan pemberian dosis gabungan lebih cenderung mencapai konsentrasi puncak optimal yang menghasilkan pemogokan dengan konsentrasi. [Freeman 1997].

Efek sinergis

Efek sinergis telah ditunjukkan secara in vitro untuk organisme terpilih saat aminoglikosida digunakan dalam kombinasi dengan antibiotik lainnya, paling sering dengan agen yang bertarget pada dinding sel bakteri (misalnya antibiotik beta-laktam) [Allan 1985].

Absorpsi dan waktu ke tingkat puncak

Konsentrasi serum puncak diukur sekitar 30-60 menit setelah penghentian infus intravena, atau 30-90 menit setelah injeksi intramuskular. Aminoglikosida tidak diserap setelah pemberian oral. Namun, instilasi lokal ke dalam ruang pleura atau rongga peritoneal dapat menyebabkan konsentrasi serum yang signifikan.

Distribusi

Volume distribusi pada orang dewasa berkisar antara 0,2 – 0,4 L/kg, dan meningkat pada pasien asites, luka bakar, kehamilan, dan kondisi lainnya (seperti cystic fibrosis). Aminoglikosida mencapai konsentrasi dalam urin 25 – 100 kali lipat serum. Sebaliknya, aminoglikosida menunjukkan penetrasi yang buruk ke dalam CSF, sistem empedu, dan sekresi bronkial.

Eliminasi

Sekitar 99 persen dosis diberikan tidak berubah dalam urin, terutama oleh filtrasi glomerulus. Waktu paruh terminal berkisar antara 1,5 – 3,5 jam pada orang dewasa dengan fungsi ginjal normal. Waktu paruh lebih panjang terjadi pada neonatus, bayi, dan pasien dengan penurunan fungsi ginjal.

Aminoglikosida secara efektif dihilangkan dengan hemodialisis (kontinyu dan intermiten) dan dialisis peritoneal. Akibatnya, dosis tambahan setelah hemodialisis pada umumnya diperlukan.

Toksisitas

Toksisitas aminoglikosida primer adalah nefrotoksisitas dan ototoksisitas. Jarang, blokade neuromuskular bisa terjadi.

Nefrotoksisitas

Insiden nefrotoksisitas yang dilaporkan sangat bervariasi karena variasi dalam rancangan studi, definisi toksisitas, populasi pasien, dan faktor risiko bersamaan. Perkiraan yang masuk akal (tergantung definisi) mungkin 10 – 20 persen, bahkan ketika pemilihan pasien yang cermat dan pemantauan ketat dilakukan. Pada kebanyakan kasus, nefrotoksisitas aminoglikosida reversibel.

Nefrotoksisitas terkait aminoglikosida dibahas secara lebih rinci di artikel lain.

Ototoksisitas

Ototoksisitas akibat aminoglikosida dapat menyebabkan kerusakan vestibular atau koklea. Manifestasi toksisitas vestibular meliputi vertigo, disequilibrium, ringan, mual, muntah, dan ataksia, sedangkan gejala toksisitas kokleus yang umum adalah tinnitus dan gangguan pendengaran. Dalam banyak kasus, ototoksisitas tidak dapat diubah.

Aminoglikosida terkait ototoksisitas dibahas secara lebih rinci di artikel lain.

Blokade neuromuskular – Blokade neuromuskular adalah efek samping yang jarang namun serius yang diinduksi oleh terapi aminoglikosida. Sebagian besar pasien yang mengalami reaksi semacam itu memiliki penyakit dan / atau terapi obat bersamaan yang mengganggu transmisi neuromuskular.

Kehamilan dan laktasi

Aminoglikosida dapat melintasi plasenta dan merusak ginjal serta menimbulkan ketulian pada bayi. Maka tidak dianjurkan selama kehamilan. Obat-obat ini mencapai ASI dalam jumlah kecil dan pada dasarnya dapat diberikan selama laktasi.

Referensi

2. Gilbert DN. Aminoglycosides. In: Principles and Practice of Infectious Diseases, 6th Ed, Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (Eds), Churchill Livingstone, New York 2005. p.328.
3. Fourmy D, Recht MI, Blanchard SC, Puglisi JD. Structure of the A site of Escherichia coli 16S ribosomal RNA complexed with an aminoglycoside antibiotic. Science 1996; 274:1367.
4. Mingeot-Leclercq MP, Glupczynski Y, Tulkens PM. Aminoglycosides: activity and resistance. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:727.
5. Nanavaty J, Mortensen JE, Shryock TR. The effects of environmental conditions on the in vitro activity of selected antimicrobial agents against Escherichia coli. Curr Microbiol 1998; 36:212.
6. Moellering RC Jr. In vitro antibacterial activity of the aminoglycoside antibiotics. Rev Infect Dis 1983; 5:S212.
7. Turner PJ. Meropenem activity against European isolates: report on the MYSTIC (Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection) 2006 results. Diagn Microbiol Infect Dis 2008; 60:185.
8. Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, et al. An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:367.
9. Nahid P, Dorman SE, Alipanah N, et al. Official American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guidelines: Treatment of Drug-Susceptible Tuberculosis. Clin Infect Dis 2016; 63:e147.
10. Haidar G, Alkroud A, Cheng S, et al. Association between the Presence of Aminoglycoside-Modifying Enzymes and In Vitro Activity of Gentamicin, Tobramycin, Amikacin, and Plazomicin against Klebsiella pneumoniae Carbapenemase- and Extended-Spectrum-β-Lactamase-Producing Enterobacter Species. Antimicrob Agents Chemother 2016; 60:5208.
11. Davies J, Wright GD. Bacterial resistance to aminoglycoside antibiotics. Trends Microbiol 1997; 5:234.
12. Hon WC, McKay GA, Thompson PR, et al. Structure of an enzyme required for aminoglycoside antibiotic resistance reveals homology to eukaryotic protein kinases. Cell 1997; 89:887.
13. Daigle DM, McKay GA, Wright GD. Inhibition of aminoglycoside antibiotic resistance enzymes by protein kinase inhibitors. J Biol Chem 1997; 272:24755.
14. Doi Y, Arakawa Y. 16S ribosomal RNA methylation: emerging resistance mechanism against aminoglycosides. Clin Infect Dis 2007; 45:88.
15. Yokoyama K, Doi Y, Yamane K, et al. Acquisition of 16S rRNA methylase gene in Pseudomonas aeruginosa. Lancet 2003; 362:1888.
16. Poole K. Aminoglycoside resistance in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:479.
17. Westbrock-Wadman S, Sherman DR, Hickey MJ, et al. Characterization of a Pseudomonas aeruginosa efflux pump contributing to aminoglycoside impermeability. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:2975.
18. Gerding DN, Larson TA, Hughes RA, et al. Aminoglycoside resistance and aminoglycoside usage: ten years of experience in one hospital. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35:1284.
19. King JW, White MC, Todd JR, Conrad SA. Alterations in the microbial flora and in the incidence of bacteremia at a university hospital after adoption of amikacin as the sole formulary aminoglycoside. Clin Infect Dis 1992; 14:908.
20. Costa Y, Galimand M, Leclercq R, et al. Characterization of the chromosomal aac(6′)-Ii gene specific for Enterococcus faecium. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:1896.
21. Bratzler DW, Dellinger EP, Olsen KM, et al. Clinical practice guidelines for antimicrobial prophylaxis in surgery. Am J Health Syst Pharm 2013; 70:195.
22. Bratu S, Tolaney P, Karumudi U, et al. Carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae in Brooklyn, NY: molecular epidemiology and in vitro activity of polymyxin B and other agents. J Antimicrob Chemother 2005; 56:128.
23. Novelli A, Mazzei T, Fallani S, et al. In vitro postantibiotic effect and postantibiotic leukocyte enhancement of tobramycin. J Chemother 1995; 7:355.
24. Fantin B, Ebert S, Leggett J, et al. Factors affecting duration of in-vivo postantibiotic effect for aminoglycosides against gram-negative bacilli. J Antimicrob Chemother 1991; 27:829.
25. McLean AJ, IoannidesDemos LL, Li SC, et al. Bactericidal effect of gentamicin peak concentration provides a rationale for administration of bolus doses. J Antimicrob Chemother 1993; 32:301.
26. Freeman CD, Nicolau DP, Belliveau PP, Nightingale CH. Once-daily dosing of aminoglycosides: review and recommendations for clinical practice. J Antimicrob Chemother 1997; 39:677.
27. Allan JD, Moellering RC Jr. Management of infections caused by gram-negative bacilli: the role of antimicrobial combinations. Rev Infect Dis 1985; 7 Suppl 4:S559.