Farmakologi/Penghambat Asetilkolinesterase

Inhibitor asetilkolinesterase (sering disingkat AChEI atau inhibitor kolinesterase) atau anti-kolinesterase adalah bahan kimia atau obat yang menghambat enzim asetilkolinesterase yang memecah asetilkolin, sehingga meningkatkan baik level dan durasi kerja dari neurotransmitter asetilkolin. Sebelum membahas agen atau obat yang bisa menghambat enzim ini, kami kenalkan dulu tentang enzim asetilkolinesterase, asetilkolin, dan reseptor asetilkolin.

Enzim kolinesterase

Kolinesterase adalah famili enzim yang mengkatalisis hidrolisis neurotransmiter asetilkolin (ACh) menjadi kolin dan asam asetat. Reaksi ini diperlukan supaya saraf kolinergik bisa kembali ke posisi istirahat setelah aktivasi. Ada dua jenis enzim kolinesterase:

asetilkolinesterase (AChE, atau asetilkolin asetilhidrolase), ditemukan pada banyak jenis jaringan penghatar seperti saraf dan otot, jaringan pusat dan tepi, serat motorik dan sensorik, serat kolinergik dan nonkolinergik. Aktivitas enzim ini lebih tinggi pada neuron motorik dibanding neuron sensorik. AChE juga banyak ditemukan pada membran sel darah merah.
pseudokolinesterase (BuChE, atau kolinesterase plasma, butirilkolinesterase, atau asetilkolin asilhidrolase), ditemukan utamanya pada hati. Perbedaan dengan AChE, enzim ini menghidrolisis butirilkolin lebih cepat dibanding.

Asetilkolin dan reseptor

Asetilkolin merupakan bahan penghantar rangsang saraf (neurotransmitter) yang pertama kali ditemukan, Asetilkolin disintesis di dalam ujung serabut saraf motorik melalui proses asetilasi kolin ekstrasel dan asetil koenzim A yang memerlukan enzim kolinasetil transferase di ujung terminal saraf. Setelah pelepasannya ke celah sinap, asetilkolin dengan cepat dihidrolisis oleh enzim asetilkolinesterase endogen menjadi asetat dan kolin.

Asetilkolin disimpan dalam kantung yang disebut vesikel. Ada tiga bentuk asetilkolin, yaitu bentuk bebas, bentuk cadangan belum siap pakai, dan bentuk siap pakai. Faktor-faktor yang dapat mempengaruhi proses sintesis dan/atau pelepasan asetilkolin antara lain kalsium, magnesium, nutrisi, oksigenisasi, suhu, analgetik lokal, dan antibiotik golongan aminoglikosida.

Terminologi kolinergik merujuk kepada efek neurotransmiter asetilkolin yang berlawanan dengan efek adrenergik noradrenalin (norepinefrin). Asetilkolin merupakan neurotransmitter untuk semua sistem saraf parasimpatis (ganglion parasimpatis dan sel efektor), sebagian sistem saraf simpatis (ganglion simpatis, medula adrenal, dan kelenjar keringat), beberapa neuron susunan saraf pusat (SSP) dan saraf somatik yang menyarafi otot skelet.

Reseptor kolinergik dibagi menjadi dua golongan besar berdasarkan reaksi mereka terhadap alkaloid muskarin dan nikotin. Nikotin menstimulasi ganglia autonom dan reseptor otot skelet (reseptor asetilkolin nikotinik), sedangkan muskarin mengaktivasi sel efektor ujung organ pada otot polos bronkus, kelenjar air liur dan nodus sinoatrial (reseptor asetilkolin muskarinik). Susunan saraf pusat mempunyai dua jenis reseptor di atas.

Reseptor nikotinik diblok oleh obat pelumpuh otot (disebut juga blok neuromuskular), reseptor muskarinik diblok oleh obat antikolinergik, seperti atropin. Walaupun reseptor nikotinik dan muskarinik dibedakan atas respons kerja mereka terhadap beberapa agonis (seperti nikotin dan muskarin) dan antagonis (pankuronium, atropin), kedua jenis reseptor ini responsif terhadap rangsangan asetilkolin.

Mekanisme aksi inhibitor kolinesterase

Inhibitor kolinesterase menonaktifkan asetilkolinesterase dengan cara berikatan dengan enzim ini, secara reversibel atau irreversibel. Ikatan secara reversibel bermafaat dalam aplikasi klinik, sedangkan ikatan irreversibel berkaitan dengan ketoksikan senyawa. Stabilitas ikatan memengaruhi durasi kerja obat, contoh: tarikan elektrostatik dan ikatan hidrogen edrofonium terhadap enzim ini bekerja singkat, namun ikatan kovalen neostigmin dan piridostigmin terhadap asetilkolinesterase bertahan lebih lama.

Inhibitor kolinesterase secara struktur kimia dapat dibedakan berdasarkan gugus fungsi kimia yaitu karbamat, gugus amonium kuarterner atau tersier). Karena inhibitor kolinesterase membuat konsentrasi asetilkolin meningkat (karena menghalangi hidrolisisnya), maka sering juga disebut sebagai agonis kolinergik tidak langsung. Agen-agen ini secara klinis menahan proses hidrolisis oleh kolinesterase.

Metakolin dan betanekol adalah contoh agonis muskarinik utama. Metakolin inhalasi telah lama digunakan sebagai tes provokasi pada asma, sedangkan betanekol merupakan terapi atonia vesika urinaria.
Karbakol mempunyai aktivitas agonis nikotin dan muskarin. Karbakol digunakan sebagai obat topikal glaukoma sudut terbuka.
Organofosfat, salah satu tipe inhibitor kolinesterase, membentuk ikatan sangat stabil dan irreversibel terhadap asetilkolinesterase. Zat ini digunakan dalam bidang oftalmologi dan lebih umum sebagai pestisida.

Penggunaan

Pengobatan penyakit Alzheimer

Penyakit Alzheimer (Alzheimer’s Disease, AD) adalah gangguan neurologi progresif dan ireversibel yang secara perlahan-lahan menghancurkan memori (daya ingat) dan kemampuan berpikir, dan akhirnya mengganggu kemampuan untuk melaksanakan tugas-tugas sederhana sehari-hari. Obat golongan inhibitor asetilkolinesterase yang disetujui untuk perawatan AD adalah: donepezil, rivastigmin, galantamin.

Neuromuscular reversal dalam anestesi

Pada anestesi, pasien diberikan obat pelumpuh otot (obat blokade neuromuskular) non-depolarisasi. Walaupun bukan obat anestetik, obat ini sangat membantu pelaksanaan anestesi umum dengan memudahkan dan mengurangi cedera tindakan laringoskopi dan intubasi trakea; serta memberikan relaksasi otot yang dibutuhkan dalam pembedahan dan ventilasi kendali.

Obat pelumpuh otot non-depolarisasi (misal tubokurarin, galamin, alkuronium) menghambat pengikatan asetilkolin dengan reseptor asetilkolin. Karena reseptor asetilkolin diduduki oleh obat-obat tersebut, maka tidak terjadi proses depolarisasi membran otot, dan otot menjadi lumpuh. Pemulihan fungsi saraf otot terjadi jika jumlah molekul obat yang menduduki reseptor asetilkolin telah berkurang, antara lain karena proses eliminasi dan atau distribusi.

Inhibitor kolinesterase dapat berfungsi sebagai pemulih fungsi neuromuskular. Hal ini dikarenakan agen ini dapat berkompetisi dengan pelumpuh otot dengan aksi tidak langsung yaitu menambah jumlah asetilkolin, sehingga membalikkan transmisi neuromuskular normal. Pemulihan menjadi dapat dipercepat dengan pemberian obat antikolinesterase (neostigmin) yang meningkatkan jumlah asetilkolin.

Referensi

Colović MB, Krstić D, Lazarević-Pašti TD, Bondžić AM, Vasić VM. Acetylcholinesterase inhibitors: pharmacology and toxicology. Curr Neuropharmacol. 2013 May;11(3):315-35. doi: 10.2174/1570159X11311030006.

Erwin I, Kusuma DI, 2012, Inhibitor Asetilkolinesterase untuk Menghilangkan Efek Relaksan Otot Non-depolarisasi, Cermin Dunia Kedokteran CDK-193; 39(5); 333-9.