Pada milenium ke-5 SM, orang Ubaid mendirikan pemukiman di daerah antara sungai Tigris dan Efrat. Pemukiman-pemukiman ini nantinya berkembang menjadi negara kota-negara kota. Negara kota yang cukup berpengaruh di antaranya adalah Adab, Eridu, Isin, Kish, Kullab, Lagash, Larsa, Nippur, and Ur. Beberapa abad kemudian, bangsa Ubaid mengalami kemakmuran, sehingga orang-orang Semit dan Arab mulai masuk ke Sumeria, baik sebagai imigran maupun penyerang. Setelah sekitar 3250 SM, bangsa pendatang lainnya berdatangan, yaitu orang-orang yang dikenal sebagai bangsa Sumeria. Mereka menikah dan bercampur dengan penduduk lokal. Bangsa Sumeria menuturkan bahasa yang tidak berkaitan dengan bahasa-bahasa lainnya.
Seiring masuknya orang-orang Sumeria, kota-kotanya semakin makmur dan kuat. Seni, arsitektur, kerajinan tangan, dan agama mengalami perkembangan. Bahasa Sumeria menjadi bahasa utama, dan orang-orang mengembangkan tulisan kuneiform, yang ditulis pada tanah liat. Tulisan ini menjadi dasar komunikasi tertulis di Timur Tengah untuk sekitar 2000 tahun.
Penguasa Sumeria pertama yang tercatat dalam sejarah adalah Etana, raja di kota Kish (memerintah sekitar 2800 SM). Dia disebut dalam dokumen pada masa selanjutnya sebagai "orang yang membawa kestabilan". Tidak lama setelah pemerintahannay berakhir, seorang raja bernama Meskiaggasher mendirikan dinasti di kota Uruk, sebelah selatan Kish. Meskiaggasher, yang menguasai wilayah sampai Peunungan Zagros, digantikan oleh putranya Enmerkar (memerintah sekitar 2750 SM). Enmerkar terkenal karena menyerang kota Aratta, yang terletak di timur laut Mesopotamia. Enmerkar digantikan oleh Lugalbanda, salah satu jenderalnya. Masa pemerintahannya juga diisi oleh ekspedisi dan penaklukan.
Pada akhir masa pemerintahan Lugalbanda, Enmebaragesi (sekitar 2700 SM), menjadi raja di Kish dan menjadi penguasa utama di Sumeria. Dia berhasil mengalahkan bangsa Elam, yang berdiam di sebelah timur Sumeria. Dia juga membangun kuil Enlil, dewa utama Sumeria, di kota Nippur, yang kemudian menjadi pusat agama dan budaya Sumeria.
Putra Enmebaragesi, Agga (kemungkinan meninggal sebelum 2650 SM) menjadi raja terakhir dari dinasti Etana di Kish. Dia dikalahkan oleh Mesanepada, raja Ur (sekitar 2670 SM). Mesanepada mendirikan Dinasti Pertama Ur dan menjadikan Ur sebagai ibukota Sumeria. Setelah kematiannya, kota Uruk, dengan dipimpin oleh Gilgamesh (berkuasa antara 2700 SM-260 SM), menjadi kota yang kuat dan berpengaruh. Gilgamesh juga menjadi tokoh dalam legenda Sumeria.
Pada masa sebelum abad ke-25 SM, raja Lugalanemendu dari kota Adab (sekitar 2525-2500 SM) berhasil mengembangkan wilayah kekuasaannya mulai dari Pegunungan Zagros sampai Pegunungan Tauros, dan mulai dari Teluk Persia sampai laut Tengah. Pada masa berikutnya, yang berkuasa adalah Mesilim (sekitar 2500 SM), raja dari kota Kish. Pada akhir masa pemerintahannya, Sumeria mulai mengalami kemunduran. Negara kota-negara kota di Sumeria saling berperang dan menghabiskan sumber daya mereka. Eannatum (sekitar 2425 SM), raja dari kota Lagash, berhasil memperluas wilayahnya mencapai seluruh Sumeria serta daerah di sekitarnya. Tapi masa kekuasaannya tidaklah lama. Penerusnya yang terakhir, Uruinimgina (sekitar 2365 SM), terkenal karena banyak melakukan reformasi sosial. Dia dikalahkan oleh Lugalzagesi (sekitar 2370-2347 SM), pemimpin dari kota Umma. Seterusnya selama sekitar 20 tahun, Lugalzagesi menjadi penguasa Sumeria.
Pada abad ke-23 SM, Sumeria benar-benar mengalami kemunduran sehingga tak dapat bertahan menghadapi serbuan dari luar. Orang Akkadia bernama Sargon I (sekitar 2335-2279 BC), disebut juga Sargon yang Agung, berhasil menaklukan seluruh Sumeria. Sargon mendirikan ibukota baru, Agade, di sebelah utara Sumeria dan menjadikannya kota yang sangat kuat dan kaya. Lama-kelamaan, orang Sumeria dan orang Akkadia pun bercampur dan daerah itu kemudian disebut sebagai Sumeria-Akkadia.
Dinasti Akkadia bertahan selama sekitar satu abad. Pada masa kekuasaan cucu Sargon, Naram-Sin (sekitar 2255-2218 SM), kota Agade diserang dan dihancurkan oleh bangsa Guti, yang berasal dari Pegunungan Zagros. Bangsa Guti menjajah Sumeria selama beberapa generasi. Pada akhirnya bansga Sumeria berhasil mengusir orang Guti. Setelah itu kota Lagash menjadi kota yang kuat di bawah pemerintahan Gudea (sekitar 2144-2124 SM). Bangsa Sumeria benar-benar merdeka dari bangsa Guti setelah Utuhegal, raja Uruk (sekitar 2120-2112 SM), mengalahkan pasukan Guti secara mutlak.
Salah satu jenderal Utuhegal, Ur-Nammu (sekitar 2113-2095 SM), mendirikan Dinasti ketiga Ur. Dia adalah pemimpin milite yang sukses dan juga seorang pembaharu sosial. Dia menggagas kode hukum untuk penduduknya. Putranya, Shulgi (sekitar 2095-2047 SM) adalah orang yang cakap sebagai prajurit dan diplomat. Dia juga menyukai sastra. Pada masa kekuasaannya, sekolah mengalami perkembangan.
Sebelum awal milenium ke-2 SM, bangsa Amorit, yaitu orang-prang Semit yang nomaden dari gurun sebelah barat Sumeria, menyerang Sumeria. Mereka menjadi penguasa kota-kota penting seperti Isin dan Larsa. Sekitar 2004 SM, giliran bangsa Elam yang menyerang Sumeria. Mereka menaklukan Ur dan menyandera rajanya, Ibbi-Sin (sekitar 2029-2004 BC).
Setelah jatuhnya Ur, kota-kota saling berperang memperebutkan kekuasaan, pertama-tama antara Isin dan Larsa, kemudian antara Larsa dan Babilon. Hammurabi dari Babilon berhasil mengalahkan Rim-Sin dari Larsa (sekitar 1823-1763 SM). Hammurabi kemudian menjadi penguasa tunggal di seluruh Sumeria-Akkadia. Setelah berkuasanya Hammurabi, periode negara kota Sumeria pun berakhir dan dimulailah peradaban Babilonia.